[ Pharmacology 논문 ] Understanding and applying pharmacometrics modeling and simulation in clinical practice and research

 

" Understanding and applying pharmacometrics modeling and simulation in clinical practice and research "

 

Abstract 

임상약리학에서의 핵심요소는 dose-concentration-effect(투여량-농도-효과) 관계를 이해하는 것이다. 이 관계들을 관찰하면서 얻은 데이터들을 해석하기위해서는 수학적 모델을 필요로 한다. PK(pharmacokinetic - 약력학) 과 PD (pharmacodynamic - 약동학)가 가장 흔이 쓰이는 모델들이다. PK는 dose(투여량)과 concentration(농도)의 관계를 보기위한 모델이고, PD 는 concentration(농도)와 effect(효과)의 관계를 보기위한 모델이다. 

Drug Development(약 개발)는 learning 과 confirming 을 하는 pharmacometric (계량 약리학) 모델을 여러번 돌려야 할 필요가 있다. 이 과정은 전임상시험에서의 dose-reponse를 이해하기위여 first-in-man (사람을 대상으로 한 첫 실험) 에서의 safe dose를 알아내는 모델링과, phase3상 시함에서 사용하기위한 안전성과 효과가 최적화된 dose를 알아내기 위해 phase 1/ phase 2 (임상 1상/2상) 데이터를 전체적으로 분석해댜한다. 그러나, drug development PKPD를 이해하고 적용하는것이 한계는 아니다. PKPD 개념은 (1) 특정 인구에서의 off-label dose를 결정하기 (2) biomarker을 이용하여 개인만의 dose를 구하기 (personalized medicine) (3) 효과가 부족하거나, 예상치 못한 독성을 갖는지 아닌지를 약을 바꾸는 것이 아니라 dose를 이용해서 알아볼 때, 와같은목적을 갖을때, 약을 처방하고 관리하는데 관여하는 모든 사람들에게 사용될 수 있다. 

Clinical investigator-led 연구에서 PKPD는 최적 투여량을 확인하고, 예상되는 effect size를 결정하기 위해 사용된다. 이러한 이유로, 전임상시험 정보를 이용한 power calcuations를 확인하는 것이다. 임상 필드에서, PKPD 관련하여 조언하기에 충분한 전문 지식을 보유한 전문가들이 약사나 임상 약사가 될 것이다. 해당 논문은 핵심 PKPK원리를 리뷰하고, 실제 임상시험이나 연구에서 사용되는 real-world PKPD 예시들을 제공한다. 

 

 

Why are (mechanism-based) mathematical and statistical models required to understand pharmacometric data? 

보통 BIological systems 는 nonlinear 이고 단순히 관찰 데이터로 target exposure 이나, concentration를 구하기 어렵다. 

 

예시

데이터: (1) remifentanil(전신마취제) concentrations (PK model predicted)

            (2) observed mean arterial blood pressure (MAP) measurements 

대상: carniofacial surgery를 앞둔 유아

목표: PKPD model parameter estimation -> target concentration to ↓ 30% MAP

 

# Challenging 이유

(1) hysteresis - the time delay between concentration & effect 

      Why? effect compartment (central compartment와 first order equilibration rate constant - 일정 비율 차이) 

(2) Population -> population approach need

 

 

What biological prior information do pharmacometric modellers use to inform model choices?

population response, extrapolation(외사법) 같은 경우는 생물학적 해석이 필요하다. 또한 임상환경은 주로 데이터가 적기에 험에 의거한 방법으로만으로는 적용하기 어렵다. 

 

예시1

목표: CL -> 투여량 계산

투여: tobramycin(항균제)

prior knowledge : tobramycin eliminated by glomerular filtration in a typical 70 kg individ- ual is around 140 ml/min or slightly higher than a normal GFR(사구체여과율)  * CL (clearance) and V (volume)

-> 약리학자들은 CL ~ GFR 임을 알 수 있다.  -> 투여량 계산 

 

예시2

투여: diclofenac (소염진통제)

prior knowledge: diclofenac은 plasma protein에 잘 붙는다 

-> 사람의 몸무게로 투여량 추정 가능. as blood volume (plasm volume)은 몸무게에 비례하기 때문에 

 

# PD models 

considerations (1) observed response & PD endpoints

                           (2) concentration-response effect at the site of drug action   - Hill (Emax) model

 

 

How do pharmacometric models scale with size and age? 

 

size scaling - standard scaling method ( 8  Holford N, Heo YA, Anderson B. A pharmacokinetic standard for babies and adults. J Pharm Sci 2013; 102: 2941–52.)  -> PD modeling

 

# population approach 

1. Ette EI, Williams PJ. Population pharmacokinetics II: estimation methods. Ann Pharmacother 2004; 38: 1907–15.
2. Mould DR, Upton RN. Basic concepts in population modeling, simulation, and model-based drug development. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2012; 1: e6.
3. Bonate PL. Recommended reading in population pharmacokinetic pharmacodynamics. AAPS J 2005; 7: E363–E373.

 

 

Standing, J. F. (2016). Understanding and applying pharmacometric modelling and simulation in clinical practice and Research. British Journal of Clinical Pharmacology, 83(2), 247–254. https://doi.org/10.1111/bcp.13119