[ 신약개발 논문 ] 모델기반 신약개발과 의사 결정 "Model-Informed Drug Development Approaches and Regulatory Decision Making"

 

" Review: Role of Model-Informed Drug Development Approaches in the Lifecycle of Drug Development and Regulatory Decision-Making " 

 

Abstract

모델기반 신약 개발 (MIDD: Model-informed drug development) 은 신약개발과 regulatory review (승인 검토?) 에 강한 방법이다.  미국 FDA 에서 MIDD의 많은 적용사례를 확인할 수 있다. MIDD 적용은 신약, 일반적 그리고 생멱적 상품들을 개발하는 라이프 사이클을 포괄한다. 신약개발 과정에서 MIDD은 종종 투여량 선택, 최적화, 효과증명이나 정책개발 같이 중요한 규제 검토 질문들을 평가하는 신약 개발 디자인에 적용된다. 생물약제학 (biopharmaceutics) 분야에서, 우리는 컴퓨터 모델링이 formulation 개발에 영향을 미치고, 미래의 in vivo 연구 혹은 승인 후 라이프 사이클 계획을 돕는 것 같은 역할이 늘어나고 있는 추세인 것을 확인했다. 더 많은 정보와 지식이 전임상 승인에 이용하게 되면서, 양적 수학 모델이 일반적 신약 개발과 복잡한 신약 상품을 포함한 승인과정에서 필수적이게 되었고, 또한 전체적으로 드는 시간과 비용을 줄이는데 도움을 줄거라 예상한다. MIDD 적용이 cell 과 gene therapy 상품개발의 초기 단계에 영향을 미치는 반면, MIDD의 미래 응용 잠재력은 biological activity/ pharmacodynamics, cell expansion/persistence, transgene expression, immune response, safety, efficacy 관련 정보의 이해과 양적 평가를 포함한다. 혁신적으로 곧 일어날, 방대한 MIDD 의 적용과 혁신은 환자와 사회적으로 더 유익한 신약개발을 할 준비가 되어있다. 

 

 

Introduction 

새로운 치료약을 시장에 내놓는데는 많은 비용과 시간이 소요된다. 최근 한 리포트에 의하면 보통 약을 개발하는데 9.853억 달러(대략 1조) 비용과 임상실험을하고 FDA 승인을 받기까지 8.3년 정도의 시간이 필요하다. 점점 드는 시간과 비용이 들어나는 것을 미루어 볼 때, 새로운 접근방식과 기술들이 효율적인 필요성에 의해 신약 개발에 포함되고 있다. 그러한 접근 방식/기술 중 계속 능륙적으로 중요하게 여겨지고 있고 새로운 의학 상품을 개발을 가속화 해주고, 더 정보력을 갖춘 decision making 을 해주고, 불확실성을 줄여주는 것이 model-informed drug development MIDD 이다. 

MIDD 는 노출 기반, 생물학적 그리고 통계적 모델들을 개발하고 적용하는 기법이다. 해당 모델들은 전임상, 임상 데이터들을 소스를 이용하고, 신약 개발과 decision making 를 위해 사용된다. 기본적으로 MIDD 는 3가지의 요소를 갖춘다. 

1.  하나의 약, 하나의 질병, 그리고 어떻게 약이 인간의 신체에서 효과를 내는지 혹은 어떻게 몸에서 반을 하는지에 대한 완벽한 이해를 활용한다. 

2. 가능한 모든 데이터 사용 기반으로 수학적 모델을 개발하여 정보들을 통합한다. 해당 데이터는 in vitro, 전임상, 임상 연구와 같은 다양한 소스를 사용할 수 있다. 

3. 이러한 지식들을 활용하여 신약 개발, 생물학적 상품, 유전적 상품, 규제 설정, 임상사용과 관련된 이슈를 해결해야 한다.

 

한마디로, 가능한 많은 정보들을 통합하여 유의미한 모델을 사용하는 것이다. (출저: FDA)

 

 

FDA 에서의 MIDD 역사 

Early Days

약, 상품 묘사를 하는데 주로 MIDD 기법이 사용되었다. 예로, in vitro- in vivo correlation 을 이용하여 적정 dissolution specification 과 biowaivers 을 신청할 때 사용 되었다.  -> Pharmacometrics Group 에서 regulatory guidance 로 사용 

 

Rapid Growth

산업에서 사용되는 seminal (중대한) regulatory guidance 발표.

MIDD -> dose selection, trial design, characterizing safety, supporting evaluation of effectiveness.

 

Mainstream 

모델 리뷰와 Decision Making 에 초점.

 

 

Roles of MIDD 

[1] MIDD in New Drug Development 

1.1 Clinical Trial Design

      Simulation => direct comparison of the effect from multiple design factors

Clinical Trial Design 에 사용된 MIDD 사례들

1.2 Regulatory decision-making: INDs(임상 시험 신청), NDAs(신약 승인 신청), BLAs(정식 승인)

        - MIDD approaches provide confirmative evidence to support

          efficacy extrapolation in new population, alternative dosing regimen, new dosage form, dose optimization

의사 결정에 사용된 MIDD 사례들

1.3 Policy Development

 

 

[2] MIDD in addressing Biopharmaceutics Issues

 

[3] MIDD on informing Developing Generics

* generic drug: 특허가 만료된 오리지널 의약품을 화확적 합성물을 이용하여 그대로 복제한 의약품 (카피약)

 

 

[4] MIDD in Advancing Cell & Gene Therapy Products